Auf Augenhöhe beim Herzschutz
MELBOURNE. Der duale GLP1-/GIP-Rezeptoragonist Tirzepatid schützt kardiovaskulär vorbelastete Menschen mit Typ-2-Diabetes genauso gut vor Herz-Kreislauf-Ereignissen wie der selektive GLP1-Rezeptoragonist (GLP1-RA) Dulaglutid. Möglicherweise bietet der duale Wirkmechanismus sogar Vorteile.
Zu diesem Ergebnis kommt die randomisierte SURPASS-CVOT-Studie, an der sich zwischen 2020 und 2022 640 Zentren in 30 Ländern beteiligten. GLP1-RA gelten als Antidiabetika der Wahl für kardiovaskulär vorbelastete Menschen mit Typ-2-Diabetes (T2D), da sie die Inzidenz von Herz-Kreislauf-Ereignissen senken. Tirzepatid bietet im Vergleich zu selektiven GLP1-RA und anderen Antidiabetika darüber hinaus Vorteile hinsichtlich der glykämischen Kontrolle, des Körpergewichts, des Spiegels atherogener Lipoproteine, des Blutdrucks sowie nierenbezogener Endpunkte. Professor Dr. Stephen Nicholls vom Victorian Heart Institute der Monash University in Melbourne, Australien, ging nun mit weiteren Wissenschaftler*innen der Frage nach, inwiefern Menschen mit Diabetes auch beim kardiovaskulären Risiko von Tirzepatid profitieren.
Überlegen? Unterlegen? Gleichrangig?
Da GLP1-RA bereits bei der Therapie des T2D mit hoher kardiovaskulärer Vorbelastung etabliert sind, verbot sich ein Vergleich von Tirzepatid mit Placebo. Als Vergleichsintervention wählten die Forschenden daher Dulaglutid: Der selektive GLP1-RA reduziert im Vergleich zu Placebo die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse. Nun prüften sie, ob Tirzepatid Dulaglutid bezüglich dieses Effekts nicht unterlegen ist bzw. ob mit Tirzepatid möglicherweise sogar ein stärkerer kardiovaskulärer Vorteil erreicht werden kann.
An der doppelt anonymisierten Nichtunterlegenheitsstudie nahmen 13.299 Personen im Alter von 40 Jahren oder höher teil. Sie alle hatten Typ-2-Diabetes (HbA1c zwischen 7,0 und 10,5 %) und einen Body-Mass-Index von mindestens 25 kg/m². Bei allen Teilnehmenden lag zudem eine atherosklerotische Problematik in mindestens einem Gefäßterritorium vor. Ausschlusskriterien waren Herz-Kreislauf-Ereignisse innerhalb der vorangegangenen 60 Tage, die Anwendung eines GLP1-Rezeptoragonisten oder Pramlintide in den vorangegangenen drei Monaten sowie eine geplante Retinopathie- oder Makulaödemtherapie. Gleiches galt für die chronische fortgeschrittene Herzinsuffizienz, aktive Lebererkrankungen, eine Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 15 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche), eine Langzeit-Dialysepflicht, eine Pankreatitis in der Vorgeschichte, Magenentleerungsstörungen sowie vorangegangene bariatrische Eingriffe.
Gemäß Randomisierung erhielt etwa die Hälfte der Studienteilnehmenden pro Woche eine subkutane Tirzepatid-Injektion in ansteigender Dosis (2,5 bis 15 mg). Die Personen der Kontrollgruppe erhielten Dulaglutid-Injektionen (1,5 mg), wobei bei ihnen nur zum Schein eine Dosiseskalation vorgenommen wurde, um die Verblindung nicht zu gefährden. Zur Optimierung der glykämischen Kontrolle konnten in beiden Gruppen Nicht-Inkretin-Antidiabetika verabreicht werden. Als primären Endpunkt wählten die Wissenschaftler*innen die Kombination aus Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen, Myokardinfarkt sowie Schlaganfall. Ferner objektivierten sie u. a. die einzelnen Komponenten dieses Endpunkts sowie weitere kardiovaskuläre, renale und metabolische Parameter.
| Offene Fragen zum Schutz vor Todesfällen durch Inkretine Das gezielte Ansprechen der Inkretinachse mit unterschiedlichen therapeutischen Ansätzen beeinflusst das kardiovaskuläre Risiko von Menschen mit Typ-2-Diabetes günstig, so das Fazit der Forschenden. Weitere Studien müssen nun ihrer Ansicht nach unter anderem klären, welchen Beitrag die verschiedenen metabolischen Effekte von Tirzepatid und Dulaglutid diesbezüglich leisten. Ferner müsse die Beobachtung, dass Tirzepatid möglicherweise vor Todesfällen aufgrund jeglicher Ursache bzw. infolge nicht kardiovaskulärer Ursachen schützt, überprüft werden. |
Die modifizierte Intention-to-Treat-Population umfasste 6.586 mit Tirzepatid und 6.579 mit Dulaglutid behandelte Personen. Sie waren im Schnitt 64,1 Jahre alt, mehrheitlich (71 %) männlich, hatten einen BMI von durchschnittlich 32,6 kg/m² und einen HbA1c-Wert von 8,4 %. Sie lebten im Schnitt seit 14,7 Jahren mit Diabetes. Bei 65 % der Personen war eine Koronararterienerkrankung und bei 25,3 % eine periphere Arterienerkrankung festgestellt worden. 19,2 % hatten eine positive Schlaganfallanamnese, 20,3 % litten an einer Herzinsuffizienz und 22,7 % erfüllten die Kriterien für ein hohes oder sehr hohes renales Risiko.
Nichtunterlegenheit – aber keine Überlegenheit
Im Verlauf von median vier Jahren beobachteten die Forschenden bei 801 (12,2 %) der mit Tirzepatid und bei 862 (13,1 %) der mit Dulaglutid behandelten Personen ein Ereignis im Sinne des primären Studienendpunkts (Hazard Ratio 0,92; 95 % KI 0,83–1,01). Dieser Unterschied erfüllte das Kriterium für eine statistisch relevante Nichtunterlegenheit, nicht jedoch das für eine Überlegenheit von Tirzepatid gegenüber Dulaglutid. Auch bei der Häufigkeit der einzelnen Komponenten des primären Studienendpunkts unterschieden sich die beiden Studienarme nicht wesentlich. Allerdings beobachteten die Forschenden statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Tirzepatid hinsichtlich der Inzidenz von Todesfällen aufgrund jeglicher Ursachen (8,6 vs. 10,2 %; Hazard Ratio 0,84; 95 % KI 0,75–0,94) sowie der Inzidenz von Todesfällen infolge nicht kardiovaskulärer Ursachen (3,0 vs. 4,0 %; Hazard Ratio 0,75; 95 % KI 0,63–0,91).
Unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, traten in beiden Kollektiven ähnlich häufig auf. Allerdings beobachteten die Forschenden unter Tirzepatid häufiger gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit und Durchfall.
Dr. med. Judith Lorenz
Litertaur: Nicholls SJ et al. N Engl J Med 2025; 393: 2409–2420; doi: 10.1056/NEJMoa2505928